Die Physiker Leonard und Sheldon sind beste Freunde und teilen sich eine WG. Gemeinsam mit dem Astrophysiker Raj und Raumfahrtingenieur Howard arbeiten sie am California Institute of Technology. Die Vier können sich zwar stundenlang über Themen von Hawkins bis Star Wars unterhalten, doch der Umgang mit dem anderen Geschlecht - in Form der attraktiven Nachbarin Penny - gestaltet sich als schwierig.
Sheldon ist ein theoretischer Physiker und stammt aus einer konservativen christlichen Familie aus Texas. Er ist der einzige Akademiker in der Familie. Seinen Collegeabschluss hat er schon mit 14 Jahren gemacht und mit 16 seinen ersten Doktortitel erhalten. Er hat einen IQ von 187 und lässt das andere auch gerne wissen.
Andererseits hat er große Probleme mit seiner Sozialkompetenz. Witze versteht er meist nicht und was Sarkasmus bedeutet lernt er auch erst mit der Zeit. Sheldon ist Leonards bester Freund und WG-Mitbewohner. Er arbeitet am California Institute of Technology zusammen mit Leonard, Raj und Howard.
Sheldon ist mit verantwortlich für den kaputten Fahrstuhl in dem Haus, in dem Sheldons und Leonards Apartment liegt, da er ein missglücktes Experiment von Leonard kurz vor der Explosion noch schnell in den Fahrstuhl schafft. Das Treppenhaus bis zum dritten Stock (das sie wegen der Explosion des Fahrstuhles nutzen müssen) ist immer das das Gleiche. Die verschiedenen Etagen wurden für die Szenen, in denen es so aussieht als würden die Darsteller mehrere Stockwerke hochlaufen, lediglich umdekoriert.