Der Kriminalbeamte Adrian Monk hat sich dank seines fotografischen Gedächtnis‘ und seinen unfehlbaren Instinkten bei Ermittlungen einen Namen bei der Polizei in San Francisco gemacht und genießt den Status einer kleinen Berühmtheit. Seit dem unerwarteten Tod seiner Ehefrau nehmen allerdings seine bestehenden Zwangsstörungen und Ängsten überhand, weswegen er letztendlich vom Dienst suspendiert wird.
Nach jahrelanger Zurückgezogenheit in seinem Haus wagt Monk jedoch endlich den Schritt zurück ins Leben: Er gründet seine eigene Privatdetektei. Gemeinsam mit seiner Assistentin Sharona Fleming untersucht er Fälle, bei denen selbst die besten Ermittler der Polizei nicht weiter kommen. Mit der Zeit wird er deswegen auch immer wieder von seinem ehemaligen Chef Captain Leland Stottlemeyer und dessen Assistenten Lieutenant Randall Disher um Unterstützung bei der Aufklärung von Verbrechen gebeten.
Bereits im Kindesalter entwickelte Adrian Monk zahlreiche Phobien und Zwangsstörungen. Nach dem Tod seiner Ehefrau erleidet er jedoch einen Zusammenbruch der dazu führt, dass er seinen Job als Ermittler bei der Polizei von San Francisco nicht mehr ausüben kann. Monk schließt sich jahrelang Zuhause ein, bis er seine Arbeit wieder aufnimmt und beginnt, als Privatdetektiv zu arbeiten. Dabei gelingt es ihm dank seines fotografischen Gedächtnis‘ und seiner besonderen Fähigkeiten selbst die Fälle zu lösen, bei denen kein anderer Ermittler weiterkommt.
Adrian Monk wird von dem US-amerikanischen Schauspieler Tony Shalhoub verkörpert, der für diese Rolle dreimal mit einem Emmy prämiert wurde.